ນັກຄົ້ນຄວ້າໄດ້ສ້າງຫ້ອງສະຫມຸດ virtual docking ຂະຫນາດໃຫຍ່ທີ່ຈະຊ່ວຍໃນການຄົ້ນພົບຢາໃຫມ່ແລະການປິ່ນປົວຢ່າງໄວວາ.
ເພື່ອພັດທະນາຢາແລະຢາໃຫມ່ສໍາລັບພະຍາດ, ວິທີທີ່ມີທ່າແຮງແມ່ນ 'ຫນ້າຈໍ' ຂອງໂມເລກຸນການປິ່ນປົວຈໍານວນຫລາຍແລະສ້າງ 'ນໍາ'. ການຄົ້ນພົບຢາເສບຕິດ ເປັນຂະບວນການທີ່ຍາວນານແລະທ້າທາຍ. ເພື່ອເລັ່ງຂະບວນການຄົ້ນພົບຢາໃໝ່, ບໍລິສັດຢາໂດຍທົ່ວໄປໃຊ້ໂຄງສ້າງຫຼັກ (ເອີ້ນວ່າ scaffolds) ຂອງໂມເລກຸນຄ້າຍຄືຢາທີ່ຮູ້ຈັກແລ້ວນັບຕັ້ງແຕ່ການຂຸດຄົ້ນໂມເລກຸນໃໝ່ແມ່ນຫຍຸ້ງຍາກ ແລະລາຄາແພງ.
ວິທີການຄົ້ນພົບຢາເສບຕິດໂດຍອີງໃສ່ໂຄງສ້າງ
ການສ້າງແບບຈໍາລອງການຄິດໄລ່ຕາມດ້ວຍ virtual ຫຼືໃນ ຊິລິໂຄ docking of chemical compounds onto a target protein is a promising alternative approach to speed up drug ການຄົ້ນພົບ and reduce laboratory costs. Molecular docking is now an integral part of computer-aided structure-based ການອອກແບບຢາ. ໂປລແກລມຊອບແວຈໍານວນຫຼາຍເຊັ່ນ: AutoDock ແລະ DOCK ແມ່ນມີຢູ່ເຊິ່ງສາມາດດໍາເນີນການ docking ອັດຕະໂນມັດໃນລະບົບຄອມພິວເຕີທີ່ມີການຕັ້ງຄ່າສູງ. ໂຄງສ້າງ macromolecular 3-D ຂອງ receptor ເປົ້າຫມາຍແມ່ນເອົາມາຈາກວິທີການທົດລອງເຊັ່ນ X-ray crystallography ຫຼືຜ່ານໃນ. ຊິລິໂຄ ການສ້າງແບບຈໍາລອງ homology. ZINC ເປັນຖານຂໍ້ມູນແຫຼ່ງເປີດທີ່ສາມາດໃຊ້ໄດ້ຢ່າງເສລີຂອງ 230 ລ້ານທາດປະສົມໃນການຄ້າໃນຮູບແບບ 3D ທີ່ສາມາດດາວໂຫຼດໄດ້ເຊິ່ງສາມາດໃຊ້ສໍາລັບການ docking ໂມເລກຸນແລະການກວດສອບ virtual post docking, ໂມເລກຸນສາມາດຖືກວິເຄາະດ້ວຍສາຍຕາກ່ຽວກັບວ່າພວກມັນ dock ກັບໂປຣຕີນ receptor ໄດ້ດີປານໃດ. ການວິເຄາະນີ້ລວມເຖິງພະລັງງານຜູກມັດທີ່ຄິດໄລ່ໄດ້ຂອງເຂົາເຈົ້າ ແລະການສອດຄ່ອງກັບ 3D ຂອງເຂົາເຈົ້າ. ປະຕິສໍາພັນລະຫວ່າງທາດປະສົມແລະທາດໂປຼຕີນຈາກເປົ້າຫມາຍສາມາດສະຫນອງຂໍ້ມູນກ່ຽວກັບຄຸນສົມບັດທາງຢາຂອງໂມເລກຸນນັ້ນ. ການສ້າງແບບຈໍາລອງທາງຄອມພີວເຕີແລະ docking ສະຫນອງໂອກາດໃນການກວດສອບໂມເລກຸນຈໍານວນຫລາຍກ່ອນທີ່ຈະດໍາເນີນການກັບຫ້ອງທົດລອງທີ່ປຽກ, ຕັດຊັບພະຍາກອນຍ້ອນວ່າໂຄງສ້າງພື້ນຖານຂອງຄອມພິວເຕີ້ທີ່ໃຊ້ໄດ້ພຽງແຕ່ຫນຶ່ງຄັ້ງເທົ່ານັ້ນທີ່ຕ້ອງໄດ້ຮັບການຕິດຕັ້ງ.
Building and utilizing a large library for in silico docking
ໃນການສຶກສາ ໃໝ່ ທີ່ເຜີຍແຜ່ໃນ ທໍາມະຊາດ ນັກຄົ້ນຄວ້າໄດ້ວິເຄາະໂຄງສ້າງຂອງ docking virtual ຂອງຫ້ອງສະຫມຸດທີ່ມີ 170 ລ້ານໂມເລກຸນ staggering. ຫ້ອງສະຫມຸດນີ້ແມ່ນອີງໃສ່ການສຶກສາທີ່ຜ່ານມາທີ່ນໍາໃຊ້ວິທີການ docking ໂຄງສ້າງ virtual ເພື່ອເຂົ້າໃຈຜົນກະທົບຂອງຢາຕ້ານໂຣກຈິດແລະການ docking LSD ກັບ receptors ຂອງເຂົາເຈົ້າ. ການສຶກສານີ້ໄດ້ຊ່ວຍໃນການອອກແບບຢາແກ້ປວດຢ່າງສຳເລັດຜົນ ເຊິ່ງສາມາດເລືອກການຜູກມັດຢາແກ້ປວດລົບຜົນກະທົບຂ້າງຄຽງຂອງ morphine.
ໂມເລກຸນທີ່ຄ້າຍຄືກັບຢາຫຼາຍລ້ານຊະນິດແມ່ນເປັນທີ່ຮູ້ກັນວ່າມີຢູ່ ແຕ່ພວກມັນບໍ່ສາມາດເຂົ້າໄດ້ເນື່ອງຈາກຂໍ້ຈຳກັດທີ່ປະເຊີນໃນການກໍ່ສ້າງຫ້ອງສະໝຸດໂມເລກຸນ. ເຕັກນິກການຈອດເຮືອສະເໝືອນສາມາດສະແດງຜົນບວກທີ່ບໍ່ຖືກຕ້ອງທີ່ເອີ້ນວ່າ 'decoys' ເຊິ່ງອາດຈະຖືກຈອດຢູ່ໃນບ່ອນຈອດເຮືອໄດ້ດີ. ຊິລິໂຄ ແຕ່ພວກມັນຈະບໍ່ສາມາດບັນລຸຜົນທີ່ຄ້າຍຄືກັນໃນການທົດສອບໃນຫ້ອງທົດລອງແລະອາດຈະບໍ່ມີການເຄື່ອນໄຫວທາງຊີວະພາບ. ເພື່ອເອົາຊະນະສະຖານະການນີ້, ນັກຄົ້ນຄວ້າໄດ້ສຸມໃສ່ໂມເລກຸນທີ່ມາຈາກລັກສະນະທີ່ດີແລະເຂົ້າໃຈ 130 ປະຕິກິລິຍາເຄມີໂດຍການໃຊ້ 70,000 ທາດເຄມີກໍ່ສ້າງທີ່ແຕກຕ່າງກັນ. ຫໍສະຫມຸດມີຄວາມຫຼາກຫຼາຍຫຼາຍຍ້ອນວ່າມັນເປັນຕົວແທນຂອງ 10.7 ລ້ານ scaffolds ທີ່ບໍ່ໄດ້ເປັນສ່ວນຫນຶ່ງຂອງຫ້ອງສະຫມຸດອື່ນໆ. ທາດປະສົມເຫຼົ່ານີ້ໄດ້ຖືກຈໍາລອງຢູ່ໃນຄອມພິວເຕີແລະນີ້ປະກອບສ່ວນເຂົ້າໃນການຂະຫຍາຍຕົວຂອງຫ້ອງສະຫມຸດແລະຈໍາກັດການປະກົດຕົວຂອງ decoys.
ນັກຄົ້ນຄວ້າໄດ້ດໍາເນີນການທົດລອງ docking ໂດຍໃຊ້ໂຄງສ້າງຜລຶກ X-ray ຂອງສອງ receptors, ທໍາອິດ D4 dopamine receptor - ທາດໂປຼຕີນທີ່ສໍາຄັນຂອງຄອບຄົວ receptors ຄູ່ຂອງທາດໂປຼຕີນຂອງ G ເຊິ່ງປະຕິບັດການປະຕິບັດຂອງ dopamine - ສານເຄມີໃນສະຫມອງ. D4 receptor ແມ່ນຄິດວ່າມີບົດບາດສໍາຄັນໃນມັນສະຫມອງແລະຫນ້າທີ່ອື່ນໆຂອງສະຫມອງທີ່ໄດ້ຮັບຜົນກະທົບໃນລະຫວ່າງການເຈັບປ່ວຍທາງຈິດ. ອັນທີສອງ, ພວກເຂົາເຈົ້າປະຕິບັດ docking ສຸດ enzyme AmpC ເຊິ່ງເປັນສາເຫດຕົ້ນຕໍຂອງການຕໍ່ຕ້ານຂອງຢາຕ້ານເຊື້ອບາງແລະມີຄວາມຫຍຸ້ງຍາກທີ່ຈະຕັນ. ໂມເລກຸນເທິງສຸດ 549 ຈາກ docking ຂອງ D4 receptor ແລະເທິງ 44 ຈາກ enzyme AmpC ໄດ້ຖືກຄັດເລືອກ, ສັງເຄາະແລະທົດສອບຢູ່ໃນຫ້ອງທົດລອງ. ຜົນໄດ້ຮັບຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າໂມເລກຸນຈໍານວນຫນຶ່ງຜູກມັດຢ່າງແຂງແຮງແລະໂດຍສະເພາະກັບ D4 receptors (ໃນຂະນະທີ່ບໍ່ແມ່ນ receptors D2 ແລະ D3 ທີ່ມີຄວາມກ່ຽວຂ້ອງຢ່າງໃກ້ຊິດກັບ D4). ໂມເລກຸນຫນຶ່ງ, ເປັນສານຜູກມັດທີ່ເຂັ້ມແຂງຂອງ enzyme AmpC, ບໍ່ຮູ້ຈັກຈົນເຖິງປັດຈຸບັນ. ຜົນໄດ້ຮັບຂອງ docking ແມ່ນຊີ້ໃຫ້ເຫັນຜົນການທົດສອບໃນ bioassay.
ຫ້ອງສະຫມຸດທີ່ໃຊ້ໃນການສຶກສາໃນປະຈຸບັນແມ່ນຂະຫນາດໃຫຍ່ແລະມີຄວາມຫຼາກຫຼາຍ, ດັ່ງນັ້ນຜົນໄດ້ຮັບທີ່ເຂັ້ມແຂງແລະຊັດເຈນຢືນຢັນວ່າ docking virtual ກັບຫ້ອງສະຫມຸດຂະຫນາດໃຫຍ່ສາມາດຄາດຄະເນໄດ້ດີກວ່າແລະດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງໄດ້ຜົນດີກວ່າການສຶກສາຫຼາຍການນໍາໃຊ້ຫ້ອງສະຫມຸດຂະຫນາດນ້ອຍ. ທາດປະສົມທີ່ໃຊ້ໃນການສຶກສານີ້ແມ່ນມີຢູ່ໃນຫ້ອງສະຫມຸດ ZINC ທີ່ກໍາລັງຂະຫຍາຍອອກໄປແລະຄາດວ່າຈະເຕີບໂຕເຖິງ 1 ຕື້ເຄື່ອງຫມາຍໃນປີ 2020. ຂະບວນການທໍາອິດທີ່ຄົ້ນພົບສານນໍາແລະຫຼັງຈາກນັ້ນການອອກແບບມັນເຂົ້າໄປໃນຢາຍັງຄົງເປັນສິ່ງທ້າທາຍ, ແຕ່ຫ້ອງສະຫມຸດຂະຫນາດໃຫຍ່. ຈະໃຫ້ການເຂົ້າເຖິງສານເຄມີທີ່ໃໝ່ກວ່າທີ່ອາດຈະເຮັດໃຫ້ການຄົ້ນພົບແປກໃຈ. ການສຶກສານີ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນ ໃນ silico ການສ້າງແບບຈໍາລອງການຄໍານວນແລະ docking ໂດຍໃຊ້ຫ້ອງສະຫມຸດທີ່ມີປະສິດທິພາບເປັນວິທີການທີ່ດີທີ່ຈະຄົ້ນພົບສານປະກອບການປິ່ນປົວທີ່ມີທ່າແຮງໃຫມ່ສໍາລັບພະຍາດຕ່າງໆ.
***
{ທ່ານສາມາດອ່ານເອກະສານການຄົ້ນຄວ້າຕົ້ນສະບັບໄດ້ໂດຍການຄລິກທີ່ລິ້ງ DOI ທີ່ໃຫ້ໄວ້ຂ້າງລຸ່ມນີ້ໃນລາຍຊື່ແຫຼ່ງທີ່ອ້າງອີງ}
ແຫຼ່ງຂໍ້ມູນ (s)
1. Lyu J et al. ປີ 2019. ຫໍສະໝຸດຂະໜາດໃຫຍ່ສຸດທີ່ຈອດເພື່ອຄົ້ນພົບສານເຄມີຊະນິດໃໝ່. ລັກສະນະ.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T and Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand ການຄົ້ນພົບ for Everyone. J. Chem. Inf. ຕົວແບບ.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
