Molnupiravir: ເກມປ່ຽນຢາຄຸມທາງປາກເພື່ອປິ່ນປົວ COVID-19

ໂມລນູປີຣາເວີ, ການປຽບທຽບ nucleoside ຂອງ cytidine, ເປັນຢາທີ່ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງຊີວະພາບທາງປາກທີ່ດີເລີດແລະຜົນໄດ້ຮັບທີ່ດີໃນການທົດລອງໄລຍະ 1 ແລະໄລຍະ 2, ສາມາດພິສູດວ່າເປັນລູກປືນ magic ທີ່ເຮັດຫນ້າທີ່ເປັນສານຕ້ານເຊື້ອໄວຣັດຕໍ່ກັບ SARS-CoV2 ໃນມະນຸດ. ຂໍ້ໄດ້ປຽບທີ່ສໍາຄັນຂອງ molnupiravir vis a vis ສັກຢາຕ້ານໄວຣັສທີ່ມີຢູ່ແມ່ນວ່າມັນສາມາດກິນໄດ້ທາງປາກແລະໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າການກໍາຈັດເຊື້ອໄວຣັສ SARS-CoV2 ໃນ 24 ຊົ່ວໂມງໃນການສຶກສາ preclinical ໃນ ferrets..

ການລະບາດຂອງ COVID-19 ກໍາລັງພິສູດວ່າເປັນການຫຼອກລວງ ແລະບໍ່ສາມາດຄາດເດົາໄດ້ໃນທົ່ວໂລກ. ໃນຂະນະທີ່ປະເທດຕ່າງໆເຊັ່ນ: ສະຫະລາຊະອານາຈັກກໍາລັງເປີດຄືນໃຫມ່ຢ່າງຊ້າໆແລະຜ່ອນຄາຍການປິດລ້ອມຍ້ອນການເກີດການຫຼຸດຜ່ອນຫຼາຍ, ປະເທດຝຣັ່ງທີ່ຢູ່ຕໍ່ໄປກໍາລັງປະເຊີນກັບຄື້ນທີ່ສາມແລະປະເທດເຊັ່ນອິນເດຍໃນປະຈຸບັນກໍາລັງປະເຊີນກັບການລະບາດທີ່ຮ້າຍແຮງທີ່ສຸດເຖິງວ່າຈະມີການກະກຽມແລະການເສີມສ້າງຄວາມສາມາດໃນອະດີດ. ຫນຶ່ງ​ປີ. ເຖິງແມ່ນວ່າການແຊກແຊງໃນການປິ່ນປົວຫຼາຍຄັ້ງໄດ້ຖືກພະຍາຍາມຕ້ານກັບ COVID-19 ເຊັ່ນການໃຊ້ dexamethasone ແລະການໃຊ້ຢາຕ້ານໄວຣັດເຊັ່ນ favipravir ແລະ remdesivir ເພື່ອຕ້ານກັບພະຍາດ, ແຕ່ການລ່າສັດຍັງຄົງສືບຕໍ່ການປິ່ນປົວທີ່ມີປະສິດຕິຜົນດ້ວຍ 239 ທາດປະສົມຕ້ານໄວຣັດທີ່ກໍາລັງພັດທະນາ. ເປົ້າຫມາຍໄລຍະທີ່ແຕກຕ່າງກັນຂອງວົງຈອນຊີວິດໄວຣັດ¹. ນອກຈາກນັ້ນ, ວິທີການອື່ນໆແມ່ນໄດ້ຖືກທົດສອບເພື່ອປ້ອງກັນການເຂົ້າສູ່ຈຸລັງໂດຍການແຊກແຊງການຜູກມັດຂອງມັນກັບເຊນເຈົ້າພາບ. ນີ້ແມ່ນເຮັດໄດ້ໂດຍການພັດທະນາທາດໂປຼຕີນທີ່ຜູກມັດກັບໂປຕີນຂອງເຊື້ອໄວຣັສ, ດັ່ງນັ້ນການປ້ອງກັນການພົວພັນກັບມັນ. ACE 2 receptor ຢູ່ໃນເຊລເຈົ້າພາບຫຼືການພັດທະນາ ACE 2 receptor decoys ທີ່ຜູກມັດກັບໂປຣຕີນຂອງເຊື້ອໄວຣັສທີ່ຮວງຕັ້ງແຈບແລະຍັບຍັ້ງການເຂົ້າສູ່ເຈົ້າພາບ.  

ຢາອື່ນໆຫຼາຍຊະນິດໄດ້ຖືກອອກແບບມາເພື່ອແນເປົ້າໃສ່ໂປຣຕີນຂອງໄວຣັສທີ່ສ້າງຂຶ້ນເມື່ອໄວຣັສເຂົ້າສູ່ເຊລໂຮສ, ຍຶດເອົາເຄື່ອງຈັກໃນເຊນ ແລະເລີ່ມສ້າງໂປຣຕີນຂອງຕົນເອງເພື່ອໃຊ້ພວກມັນຕໍ່ໄປໃນການຈໍາລອງຂອງ genome ແລະໃນທີ່ສຸດກໍເຮັດໃຫ້ອະນຸພາກໄວຣັສຫຼາຍຂຶ້ນ. ໃນບັນດາທາດໂປຼຕີນຫຼາຍ, ເປົ້າຫມາຍທາດໂປຼຕີນທີ່ສໍາຄັນແມ່ນຂຶ້ນກັບ RNA ໂພລີເມຣາ RNAe (RdRp) ທີ່ຄັດລອກ RNA. ນັກວິທະຍາສາດໄດ້ນໍາໃຊ້ nucleoside ແລະ nucleotide analogs ຫຼາຍອັນເພື່ອຫລອກລວງ RdRp ເຂົ້າໄປໃນການລວມເອົາພວກມັນເຂົ້າໄປໃນ RNA ໄວຣັດເຊິ່ງໃນທີ່ສຸດກໍ່ຂັດຂວາງ RdRp ແລະຢຸດການຈໍາລອງຂອງໄວຣັດ. ການປຽບທຽບດັ່ງກ່າວຫຼາຍອັນໄດ້ຖືກນໍາໃຊ້ເຊັ່ນ: favipiravir ແລະ triazavirin, ທັງສອງໄດ້ຖືກອອກແບບໃນເບື້ອງຕົ້ນເພື່ອຕ້ານກັບເຊື້ອໄວຣັສໄຂ້ຫວັດໃຫຍ່; ribavirin, ໃຊ້ສໍາລັບເຊື້ອໄວຣັສ syncytial ຫາຍໃຈແລະຕັບອັກເສບ C; galidesivir, ເພື່ອສະກັດກັ້ນການແຜ່ພັນຂອງ Ebola, Zika, ແລະເຊື້ອໄວຣັສໄຂ້ເຫຼືອງ; ແລະ remdesivir, ດັ້ງເດີມຖືກນໍາໃຊ້ເພື່ອຕ້ານເຊື້ອໄວຣັສ Ebola. 

ເຖິງແມ່ນວ່າການສັກຢາວັກຊີນໃຫ້ຄວາມຫວັງບາງຢ່າງໃນຮູບແບບການຫຼຸດຜ່ອນຄວາມຮ້າຍແຮງຂອງພະຍາດເມື່ອໄດ້ຮັບການຕິດເຊື້ອ, ມັນຍັງບໍ່ປ້ອງກັນການແຜ່ກະຈາຍຂອງພະຍາດ. ປະຊາຊົນຍັງສາມາດຕິດເຊື້ອໄດ້ເຖິງແມ່ນວ່າຫຼັງຈາກການສັກຢາປ້ອງກັນປະສິດທິພາບ, ເປັນເຫດຜົນທີ່ດີພຽງພໍທີ່ຈະເລັ່ງຊອກຫາຕົວແທນຕ້ານເຊື້ອໄວຣັສ.¹, ທັງຢ່າງກວ້າງຂວາງແລະສະເພາະ (ພຽງແຕ່ວິທີທີ່ພວກເຮົາມີສານຫນູຂອງຢາຕ້ານເຊື້ອແບັກທີເຣັຍ). ຂອງການກ່າວເຖິງບໍ່ດົນມານີ້ແມ່ນຢາທີ່ມີຊື່ວ່າ Molnupiravir, ເຊິ່ງເປັນການປຽບທຽບ nucleoside ຂອງ cytidine, ທີ່ສາມາດກິນໄດ້ທາງປາກແລະໄດ້ຮັບການສະແດງເພື່ອຕ້ານການຕິດເຊື້ອໂຣກ coronavirus. Denison ແລະເພື່ອນຮ່ວມງານລາຍງານວ່າ molnupiravir ຫຼຸດຜ່ອນການຈໍາລອງຂອງໂຣກ coronaviruses ຫຼາຍຊະນິດ, ລວມທັງ SARS-CoV-2, ໃນຫນູ.². ມັນໄດ້ຖືກສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າການຫຼຸດຜ່ອນການຈໍາລອງຂອງເຊື້ອໄວຣັສ 100,000 ເທົ່າໃນຫນູທີ່ຖືກອອກແບບເພື່ອໃຫ້ມີເນື້ອເຍື່ອປອດຂອງມະນຸດ.³. ໃນກໍລະນີຂອງ ferrets, molnupiravir ບໍ່ພຽງແຕ່ຫຼຸດລົງອາການ, ແຕ່ຍັງນໍາໄປສູ່ການສົ່ງເຊື້ອໄວຣັສສູນພາຍໃນ 24 ຊົ່ວໂມງ.⁴. ຜູ້ຂຽນຂອງການສຶກສານີ້ອ້າງວ່າມັນເປັນການສາທິດຄັ້ງທໍາອິດຂອງຢາທີ່ໃຊ້ໄດ້ທາງປາກທີ່ສະກັດກັ້ນການສົ່ງຕໍ່ SARS-CoV-2 ຢ່າງໄວວາ. ຄວາມສໍາຄັນໂດຍສະເພາະການປິ່ນປົວ molnupiravir ປ້ອງກັນການແຜ່ເຊື້ອໄວຣັດໄປຫາຜູ້ຕິດຕໍ່ໂດຍກົງທີ່ບໍ່ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວເຖິງວ່າຈະມີຄວາມໃກ້ຊິດໂດຍກົງຂອງແຫຼ່ງແລະການຕິດຕໍ່ກັບສັດເປັນເວລາດົນນານ. ຕັນທີ່ສົມບູນນີ້ອາດຈະຊ່ວຍໃນການປ້ອງກັນການແຜ່ກະຈາຍສົບຜົນສໍາເລັດຂອງ SARS-CoV-2 ໄວ​ຣ​ັ​ສ. ໃນການສຶກສາທາງດ້ານຄລີນິກອື່ນໃນ hamsters, molnupiravir, ປະສົມປະສານກັບ favipiravir ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງປະສິດທິພາບລວມກ່ຽວກັບການຫຼຸດຜ່ອນການໂຫຼດຂອງໄວຣັດແທນທີ່ຈະເປັນການປິ່ນປົວດ້ວຍ molnupiravir ແລະ favipiravir ຢ່າງດຽວ.⁵.  

ການສຶກສາແບບສຸ່ມ, ຕາບອດສອງເທົ່າ, ຄວບຄຸມດ້ວຍຢາ placebo, ການສຶກສາຄັ້ງທໍາອິດໃນມະນຸດທີ່ຖືກອອກແບບມາເພື່ອປະເມີນຄວາມປອດໄພ, ຄວາມທົນທານ, ແລະ pharmacokinetics ຂອງ molnupiravir ຫຼັງຈາກການບໍລິຫານທາງປາກໃຫ້ແກ່ອາສາສະຫມັກທີ່ມີສຸຂະພາບດີໃນຈໍານວນທັງຫມົດ 130 ວິຊາສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ molnupiravir ໄດ້ຮັບການທົນທານໄດ້ດີໂດຍບໍ່ມີຄວາມສໍາຄັນ. ເຫດການທາງລົບ^6,7. ອີງຕາມການຄົ້ນພົບເຫຼົ່ານີ້, ການສຶກສາໄລຍະ 2 ໄດ້ດໍາເນີນຢູ່ໃນຄົນເຈັບ 202 ຄົນທີ່ບໍ່ແມ່ນໂຮງຫມໍແລະສະແດງໃຫ້ເຫັນການຫຼຸດລົງໄວຂອງເຊື້ອໄວຣັສທີ່ຕິດເຊື້ອໃນບັນດາບຸກຄົນທີ່ມີໄວ. Covid-19 ປິ່ນປົວດ້ວຍ molnupiravir. ຜົນໄດ້ຮັບເຫຼົ່ານີ້ແມ່ນດີແລະຖ້າໄດ້ຮັບການສະຫນັບສະຫນູນຈາກການສຶກສາໄລຍະ 2/3 ເພີ່ມເຕີມ⁸ ທີ່ພວມດຳເນີນຢູ່ ແລະ ການສຶກສາໄລຍະ 3 ທີ່ໄດ້ດຳເນີນໄປກ່ອນໜ້ານັ້ນ ອາດມີຜົນສະທ້ອນອັນສຳຄັນໃນການປິ່ນປົວ ແລະ ສະກັດກັ້ນການແຜ່ລະບາດຂອງໄວຣັດ SARS-CoV-2, ເຊິ່ງຍັງສືບຕໍ່ແຜ່ຂະຫຍາຍ ແລະ ແຜ່ລາມອອກໄປໃນຫຼາຍປະເທດທົ່ວໂລກ. ຖ້າ molnupiravir ສະແດງໃຫ້ເຫັນຜົນໄດ້ຮັບທີ່ໂດດເດັ່ນໃນການທົດລອງທີ່ໄດ້ກ່າວມາຂ້າງເທິງ, ມັນຈະຮັບປະກັນວິທີການຜະລິດຂະຫນາດໃຫຍ່ແລະມີປະສິດທິພາບໃນການຜະລິດໃນປະລິມານຫຼາຍ. ການສຶກສາທີ່ຜ່ານມາໂດຍ Jamison ແລະເພື່ອນຮ່ວມງານໄດ້ອະທິບາຍເຖິງຂະບວນການສອງຂັ້ນຕອນຂອງ enzymatic ຟຣີ chromatography ຂອງການເຮັດໃຫ້ molnupiravir ຈາກ cytidine, ຂັ້ນຕອນທໍາອິດກ່ຽວຂ້ອງກັບ acylation enzymatic ປະຕິບັດຕາມໂດຍ transamination ເພື່ອໃຫ້ຜະລິດຕະພັນຢາສຸດທ້າຍ.⁹. ນີ້ຈະເປັນປະໂຫຍດໂດຍສະເພາະໃນຂະນະທີ່ການຂະຫຍາຍຜະລິດຕະພັນຢາສໍາລັບການນໍາໃຊ້ທາງການຄ້າສໍາລັບການພັດທະນາຂະບວນການທີ່ມີປະສິດທິພາບດ້ານຄ່າໃຊ້ຈ່າຍເພື່ອເຮັດໃຫ້ການມີຢາໃນລາຄາຖືກສໍາລັບປະເທດທີ່ໄດ້ຮັບຜົນກະທົບໂດຍສະເພາະແມ່ນປະເທດທີ່ກໍາລັງພັດທະນາແລະຍັງດ້ອຍພັດທະນາ. 

***

ເອກະສານ  

1. ການບໍລິການ R., 2021. ການໂທຫາແຂນ. ວິທະຍາສາດ.  ວັນທີ 12 ມີນາ 2021: Vol. 371, ສະບັບທີ 6534, ໜ້າ 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. ຢາຕ້ານໄວຣັດທາງຊີວະພາບທີ່ສາມາດໃຊ້ໄດ້ທາງປາກກວ້າງຈະຍັບຍັ້ງ SARS-CoV-2 ຢູ່ໃນຈຸລັງຂອງຈຸລັງ epithelial ທາງອາກາດຂອງມະນຸດ ແລະໄວຣັສຫຼາຍຊະນິດໃນໜູ. ການແປວິທະຍາສາດ ຢາ. 29 ເມສາ 2020: ສະບັບທີ. 12, ສະບັບທີ 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al ການຕິດເຊື້ອ SARS-CoV-2 ແມ່ນໄດ້ຮັບການຮັກສາ ແລະປ້ອງກັນໄດ້ຢ່າງມີປະສິດທິພາບໂດຍ EIDD-2801. ລັກສະນະ 591, 451–457 (ປີ 2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK ການປິ່ນປົວດ້ວຍ ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 ສະກັດກັ້ນການສົ່ງ SARS-CoV-2 ໃນ ferrets. ໃນຕອນກາງຄືນ ຈຸລິນຊີ 6, 11–18 (ປີ 2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. ການປິ່ນປົວແບບປະສົມປະສານຂອງ Molnupiravir ແລະ Favipiravir ສົ່ງຜົນໃຫ້ປະສິດທິພາບທີ່ໂດດເດັ່ນໃນຮູບແບບການຕິດເຊື້ອ SARS-CoV2 hamster ໂດຍຜ່ານຄວາມຖີ່ຂອງການກາຍພັນທີ່ເພີ່ມຂຶ້ນໃນ genome ໄວຣັສ. ພິມກ່ອນ. BioRxiv. ປະກາດໃນວັນທີ 01 ມີນາ 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. ນັກແຕ້ມ W., Holman W., et al 2021. ຄວາມປອດໄພຂອງມະນຸດ, ຄວາມທົນທານ, ແລະຢາປົວພະຍາດຂອງ Molnupiravir, ເປັນ Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent ທີ່ມີການເຄື່ອນໄຫວຕໍ່ຕ້ານ SARS-CoV-2. ຕົວແທນຕ້ານເຊື້ອຈຸລິນຊີ ແລະການປິ່ນປົວດ້ວຍທາງເຄມີ. ເຜີຍແຜ່ເມື່ອວັນທີ 19 ເມສາ 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, First-in-Human Study ອອກແບບມາເພື່ອປະເມີນຄວາມປອດໄພ, ຄວາມທົນທານ, ແລະ Pharmacokinetics ຂອງ EIDD-2801 ປະຕິບັດຕາມການບໍລິຫານປາກເປົ່າໃຫ້ແກ່ອາສາສະໝັກທີ່ມີສຸຂະພາບດີ. ຜູ້ສະຫນັບສະຫນູນ: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov ຕົວລະບຸ: NCT04392219. ມີໃຫ້ອອນໄລນ໌ຢູ່ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 ເຂົ້າໃຊ້ໃນວັນທີ 20 ເມສາ 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. A Phase 2/3, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Clinical Study ເພື່ອປະເມີນປະສິດທິພາບ, ຄວາມປອດໄພ, ແລະ Pharmacokinetics ຂອງ MK-4482 ໃນຜູ້ໃຫຍ່ທີ່ບໍ່ແມ່ນໂຮງໝໍທີ່ມີ COVID-19. ຜູ້ສະຫນັບສະຫນູນ: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04575597. ມີໃຫ້ອອນໄລນ໌ຢູ່ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . ເຂົ້າເບິ່ງໃນວັນທີ 05 ພຶດສະພາ 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. ກ້າວໄປສູ່ການສັງເຄາະຂະໜາດໃຫຍ່ຂອງ Molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) ຈາກ Cytidine. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. ວັນທີເຜີຍແຜ່: 8 ເມສາ 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***