MM3122: ຜູ້ສະໝັກນຳໜ້າສຳລັບຢາຕ້ານໄວຣັສໃໝ່ຕ້ານ COVID-19

T MPRSS2 ເປັນເປົ້າໝາຍຢາທີ່ສຳຄັນໃນການພັດທະນາຢາຕ້ານໄວຣັດຕ້ານ COVID-19. MM3122 ເປັນຕົວຢານຳໜ້າທີ່ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນຜົນໄດ້ຮັບທີ່ມີຄວາມຫວັງໃນຫຼອດທົດລອງ ແລະ ໃນສັດ.

ທ່ານ Hunt ກຳລັງຄົ້ນຄວ້າ ຢາ ຕ້ານໄວຣັດຊະນິດ ໃໝ່ ເພື່ອຕ້ານກັບ COVID-19, ເຊິ່ງເປັນພະຍາດທີ່ໄດ້ສ້າງຄວາມເສຍຫາຍຢ່າງຮ້າຍແຮງໃນ 2 ປີຜ່ານມາ ແລະ ໄດ້ເຮັດໃຫ້ເສດຖະກິດຂອງຫຼາຍປະເທດໃນໂລກຊຸດໂຊມລົງ. ທັງຕົວຮັບ ACE2 ແລະ ໂປຣຕີເອສເຊຣີນ transmembrane ປະເພດ 2 (TMPRSS2) ລ້ວນແຕ່ເປັນເປົ້າໝາຍທີ່ດີເລີດສຳລັບການຄົ້ນພົບຢາ ຍ້ອນວ່າທັງສອງຢ່າງນີ້ຊ່ວຍໃຫ້ໄວຣັດເຂົ້າໄປໃນຈຸລັງ epithelial ປອດໄດ້ງ່າຍຂຶ້ນ ^1. ໂດເມນຜູກມັດຕົວຮັບ (RBD) ຂອງ ໄວຣັດ SARS-CoV-2 ຕິດກັບຕົວຮັບ ACE2 ແລະ ໂປຣຕີນ TMPRSS2 ຊ່ວຍຕັດໂປຣຕີນ spike (S) ຂອງໄວຣັດ, ດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງເລີ່ມຕົ້ນການເຂົ້າສູ່ໄວຣັດ ແລະ ຍັງຊ່ວຍໃຫ້ຫຼົບໜີຈາກລະບົບພູມຕ້ານທານ ^2. ບົດຄວາມທົບທວນນີ້ຈະສຸມໃສ່ບົດບາດ ແລະ ການສະແດງອອກຂອງ TMPRSS2 ໃນປະຊາກອນມະນຸດ ແລະ ເປັນຫຍັງມັນຈຶ່ງເປັນເປົ້າໝາຍການປິ່ນປົວທີ່ໜ້າສົນໃຈສຳລັບການພັດທະນາຕົວຍັບຍັ້ງ ແລະ ການພັດທະນາ MM3122 ³ , ຢາ ຊະນິດໃໝ່ ທີ່ເຮັດໜ້າທີ່ເປັນຕົວຍັບຍັ້ງ TMPRSS2.

TMPRSS2 ເປັນຂອງສະມາຊິກຂອງຄອບຄົວ serine protease ແລະຮັບຜິດຊອບຕໍ່ຂະບວນການທາງດ້ານພະຍາດ ແລະ ສະລີລະວິທະຍາຫຼາຍຢ່າງທີ່ເກີດຂຶ້ນໃນຮ່າງກາຍຂອງມະນຸດ. TMPRSS2 ຕັດ ແລະ ກະຕຸ້ນໂປຣຕີນ SARS-CoV-2 Spike ໃນລະຫວ່າງການລວມຕົວຂອງເຍື່ອຫຸ້ມເຊລ, ດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງເພີ່ມການເຂົ້າສູ່ຈຸລັງຂອງເຈົ້າພາບຂອງໄວຣັດ. ການສຶກສາໄດ້ເຊື່ອມໂຍງຄວາມແຕກຕ່າງທາງພັນທຸກໍາ, ຄວາມແຕກຕ່າງທາງເພດ ແລະ ຮູບແບບການສະແດງອອກຂອງ TMPRSS2 ກັບຄວາມອ່ອນໄຫວ ແລະ ຄວາມຮຸນແຮງຂອງ ພະຍາດ COVID-19 . ມັນໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າກິດຈະກໍາ TMPRSS2 ແມ່ນສູງກວ່າໃນປະຊາກອນອິຕາລີກ່ວາຄູ່ຮ່ວມງານອາຊີຕາເວັນອອກ ແລະ ເອີຣົບ ເຊິ່ງນໍາໄປສູ່ລະດັບການຕາຍ ແລະ ຄວາມຮຸນແຮງຂອງພະຍາດ COVID-19 ທີ່ສູງຂຶ້ນໃນອິຕາລີ ^4. ນອກຈາກນັ້ນ, ການສະແດງອອກຂອງ TMPRSS2 ເພີ່ມຂຶ້ນຕາມອາຍຸ ເຊິ່ງເຮັດໃຫ້ຜູ້ສູງອາຍຸມີຄວາມສ່ຽງຕໍ່ COVID-19 ຫຼາຍຂຶ້ນ ^5. ການສຶກສາອີກອັນໜຶ່ງສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າລະດັບ testosterone ທີ່ສູງຂຶ້ນແມ່ນເຊື່ອມໂຍງກັບການເພີ່ມຂຶ້ນຂອງການສະແດງອອກຂອງ TMPRSS2 ¹ , ດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງເຮັດໃຫ້ປະຊາກອນຜູ້ຊາຍມີຄວາມສ່ຽງຕໍ່ COVID-19 ຫຼາຍກວ່າແມ່ຍິງໃນກຸ່ມອາຍຸສູງ. ການສະແດງອອກທີ່ສູງຂຶ້ນຂອງ TMPRSS2 ໄດ້ຖືກພົວພັນກັບການພັດທະນາຂອງມະເຮັງຕ່ອມລູກໝາກໃນຜູ້ຊາຍ ⁶.

ການພັດທະນາ MM3122 ແມ່ນອີງໃສ່ ການອອກແບບ ຢາ ທີ່ອີງໃສ່ໂຄງສ້າງທີ່ສົມເຫດສົມຜົນ . ນີ້ແມ່ນຢູ່ໃນກຸ່ມຂອງສານປະກອບທີ່ຮູ້ຈັກກັນໃນນາມ ketobenzothiazoles, ເຊິ່ງມີໂຄງສ້າງທີ່ແຕກຕ່າງກັນ ແລະ ສະແດງໃຫ້ເຫັນກິດຈະກຳທີ່ດີຂຶ້ນກວ່າຕົວຍັບຍັ້ງທີ່ຮູ້ຈັກກັນແລ້ວເຊັ່ນ Camostat ແລະ Nafamostat. MM3122 ມີ IC ₅₀ (ຄວາມເຂັ້ມຂຸ້ນຂອງຕົວຍັບຍັ້ງເຄິ່ງສູງສຸດ) ຂອງ 340 pM (picomolar) ຕໍ່ກັບໂປຣຕີນ TMPRSS2 ທີ່ສະແດງອອກຮ່ວມກັນ, ແລະ EC ₅₀ ຂອງ 74 nM ໃນການຍັບຍັ້ງຜົນກະທົບຂອງ cytopathic ທີ່ເກີດຈາກໄວຣັດ SARS-CoV-2 ໃນຈຸລັງ Calu-3 ^3. ອີງຕາມການສຶກສາໃນໜູ, MM3122 ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງຄວາມໝັ້ນຄົງ ແລະ ຄວາມປອດໄພດ້ານການເຜົາຜານອາຫານທີ່ດີເລີດ ແລະ ມີອາຍຸເຄິ່ງຊີວິດ 8.6 ຊົ່ວໂມງໃນ plasma ແລະ 7.5 ຊົ່ວໂມງໃນເນື້ອເຍື່ອປອດ. ລັກສະນະເຫຼົ່ານີ້, ພ້ອມກັບປະສິດທິພາບຂອງມັນໃນຫຼອດທົດລອງ, ເຮັດໃຫ້ MM3122 ເປັນຕົວເລືອກທີ່ເໝາະສົມສຳລັບ ການປະເມີນຜົນ ໃນຮ່າງກາຍ ຕື່ມອີກ , ດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງນຳໄປສູ່ຢາທີ່ມີຄວາມຫວັງສຳລັບການປິ່ນປົວ COVID-19.

***

ເອກະສານ:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al 2021. ຄວາມອ່ອນໄຫວທາງພັນທຸກໍາຂອງ COVID-19: ການກວດສອບຢ່າງເປັນລະບົບຂອງຫຼັກຖານໃນປະຈຸບັນ. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al 2020. ກົນໄກການເຂົ້າສູ່ເຊນຂອງ SARS-CoV-2. ການດຳເນີນຄະດີຂອງສະພາວິທະຍາສາດແຫ່ງຊາດ ພຶດສະພາ 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. ຊະນິດໃໝ່ຂອງສານຍັບຍັ້ງ TMPRSS2 ສະກັດກັ້ນການເຂົ້າສູ່ໄວຣັດ SARS-CoV-2 ແລະ MERS-CoV ແລະປົກປ້ອງຈຸລັງປອດ epithelial ຂອງມະນຸດ. PNAS 26 ຕຸລາ 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. ບົດບາດຂອງຊະນິດພັນທຸກໍາ ແລະການສະແດງອອກທາງພັນທຸກໍາໃນຄວາມອ່ອນໄຫວ ແລະຄວາມຮຸນແຮງຂອງ COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J ແລະອື່ນ., 2021. ຄວາມແຕກຕ່າງຂອງອາຍຸ ແລະເພດໃນການສະແດງ ACE2 ແລະ TMPRSS2 ໃນຈຸລັງ epithelial ປາກ. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. “ການທົບທວນກ່ຽວກັບການສະແດງອອກ, ບົດບາດທາງພະຍາດ, ແລະການຍັບຍັ້ງ TMPRSS2, Serine Protease ຮັບຜິດຊອບຕໍ່ການກະຕຸ້ນໂປຣຕີນຂອງ SARS-CoV-2 Spike”, ວິທະຍາສາດ, vol. . 2021, ມາດຕາ ID 2706789, 9 ໜ້າ, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***