MM3122: ຜູ້ສະໝັກນຳໜ້າສຳລັບຢາຕ້ານໄວຣັສໃໝ່ຕ້ານ COVID-19

TMPRSS2 ແມ່ນເປົ້າໝາຍຢາທີ່ສຳຄັນເພື່ອພັດທະນາຢາຕ້ານໄວຣັສຕ້ານ COVID-19. MM3122 ແມ່ນຜູ້ສະຫມັກນໍາທີ່ສະແດງໃຫ້ເຫັນຜົນໄດ້ຮັບທີ່ດີໃນ vitro ແລະຕົວແບບສັດ.  

ການລ່າສັດແມ່ນຢູ່ໃນການຄົ້ນພົບນະວະນິຍາຍ ຕ້ານໄວຣັດ ຢາເສບຕິດ against COVID-19, a disease that has created havoc in the past 2 years and has brought down the economies of several countries in the world. ACE2 receptor and type 2 transmembrane serine proteases (TMPRSS2) both represent excellent targets for drug discovery as they both facilitate virus entry into lung epithelial cells¹. ໂດເມນ receptor-binding (RBD) ຂອງ SARS, ດິຈິຕອ, 2 ໄວຣັສຕິດກັບຕົວຮັບ ACE2 ແລະທາດໂປຼຕີນຈາກ TMPRSS2 ຊ່ວຍສະກັດໂປຕີນ (S) ຂອງເຊື້ອໄວຣັສ, ດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງລິເລີ່ມການເຂົ້າສູ່ໄວຣັດແລະຍັງຊ່ວຍ ໜີ ຈາກລະບົບພູມຕ້ານທານ.². ບົດຄວາມທົບທວນນີ້ຈະເນັ້ນໃສ່ບົດບາດແລະການສະແດງອອກຂອງ TMPRSS2 ໃນປະຊາກອນມະນຸດແລະເປັນຫຍັງມັນຈຶ່ງນໍາສະເຫນີເປັນເປົ້າຫມາຍການປິ່ນປົວທີ່ຫນ້າສົນໃຈສໍາລັບການພັດທະນາ inhibitors ແລະການພັດທະນາ MM3122.³, ນະວະນິຍາຍ ຢາເສບຕິດ that acts as a TMPRSS2 inhibitor. 

TMPRSS2 ເປັນຂອງສະມາຊິກຂອງຄອບຄົວ serine protease ແລະຮັບຜິດຊອບສໍາລັບຂະບວນການທາງ pathological ແລະ physiological ຈໍານວນຫຼາຍທີ່ເກີດຂຶ້ນໃນຮ່າງກາຍຂອງມະນຸດ. TMPRSS2 ແຍກອອກ ແລະເປີດໃຊ້ໂປຣຕີນ SARS-CoV-2 Spike ໃນລະຫວ່າງການປະສົມເຍື່ອ, ດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງເພີ່ມການເຂົ້າສູ່ເຊລຂອງເຊລເຈົ້າພາບ. ການສຶກສາໄດ້ເຊື່ອມຕໍ່ຄວາມແຕກຕ່າງທາງພັນທຸກໍາ, ຄວາມແຕກຕ່າງລະຫວ່າງເພດແລະຮູບແບບການສະແດງອອກຂອງ TMPRSS2 ກັບຄວາມອ່ອນໄຫວແລະຄວາມຮ້າຍແຮງຂອງ. Covid-19 ພະຍາດ. ມັນໄດ້ຖືກສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າກິດຈະກໍາ TMPRSS2 ແມ່ນສູງຢູ່ໃນປະຊາກອນອິຕາລີຫຼາຍກ່ວາຄູ່ຮ່ວມງານຂອງອາຊີຕາເວັນອອກແລະເອີຣົບທີ່ເຮັດໃຫ້ອັດຕາການຕາຍແລະຄວາມຮຸນແຮງຂອງພະຍາດ COVID-19 ໃນອີຕາລີເພີ່ມຂຶ້ນ.⁴. ນອກຈາກນັ້ນ, ການສະແດງອອກຂອງ TMPRSS2 ເພີ່ມຂຶ້ນຕາມອາຍຸທີ່ເຮັດໃຫ້ຜູ້ສູງອາຍຸມີຄວາມສ່ຽງຕໍ່ COVID-19.⁵. ການສຶກສາອີກປະການຫນຶ່ງໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າລະດັບ Testosterone ທີ່ສູງຂຶ້ນແມ່ນພົວພັນກັບການສະແດງອອກ TMPRSS2 ເພີ່ມຂຶ້ນ¹ດັ່ງນັ້ນຈຶ່ງເຮັດໃຫ້ປະຊາກອນເພດຊາຍມີຄວາມສ່ຽງຕໍ່ການຕິດເຊື້ອ COVID-19 ຫຼາຍກວ່າເພດຍິງໃນກຸ່ມຜູ້ສູງອາຍຸ. ການສະແດງອອກທີ່ສູງຂຶ້ນຂອງ TMPRSS2 ແມ່ນກ່ຽວຂ້ອງກັບການພັດທະນາຂອງມະເຮັງ prostate ໃນຜູ້ຊາຍ⁶. 

The development of MM3122 was based on rational structural based ຢາເສບຕິດ design. This belongs to the class of compounds known as ketobenzothiazoles, which are structurally distinct and show improved activity over the existing known inhibitors such as Camostat and Nafamostat. MM3122 had an IC₅₀ (ຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນ inhibitory ເຄິ່ງສູງສຸດ) ຂອງ 340 pM (picomolar) ຕໍ່ກັບທາດໂປຼຕີນຈາກ TMPRSS2 ທີ່ສະແດງອອກມາປະສົມກັນ, ແລະ EC.₅₀ ຂອງ 74 nM ໃນການຍັບຍັ້ງຜົນກະທົບ cytopathic induced ໂດຍເຊື້ອໄວຣັສ SARS-CoV-2 ໃນຈຸລັງ Calu-3³. ອີງຕາມການສຶກສາຂອງຫນູ, MM3122 ສະແດງໃຫ້ເຫັນຄວາມຫມັ້ນຄົງແລະຄວາມປອດໄພການເຜົາຜະຫລານອາຫານທີ່ດີເລີດແລະມີຊີວິດເຄິ່ງຫນຶ່ງຂອງ 8.6 ຊົ່ວໂມງໃນ plasma ແລະ 7.5 ຊົ່ວໂມງໃນເນື້ອເຍື່ອປອດ. ລັກສະນະເຫຼົ່ານີ້, ຄຽງຄູ່ກັບປະສິດທິພາບຂອງມັນຢູ່ໃນ vitro, ເຮັດໃຫ້ MM3122 ເປັນຜູ້ສະຫມັກທີ່ເຫມາະສົມສໍາລັບການເພີ່ມເຕີມ in vivo ການ​ປະ​ເມີນ​ຜົນ, ສະ​ນັ້ນ​ຈຶ່ງ​ນຳ​ໄປ​ສູ່​ການ​ເປັນ​ຢາ​ທີ່​ມີ​ທ່າ​ແຮງ​ໃນ​ການ​ປິ່ນ​ປົວ​ພະ​ຍາດ​ໂຄວິດ-19. 

***

ເອກະສານ:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al 2021. ຄວາມອ່ອນໄຫວທາງພັນທຸກໍາຂອງ COVID-19: ການກວດສອບຢ່າງເປັນລະບົບຂອງຫຼັກຖານໃນປະຈຸບັນ. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al 2020. ກົນໄກການເຂົ້າສູ່ເຊນຂອງ SARS-CoV-2. ການດຳເນີນຄະດີຂອງສະພາວິທະຍາສາດແຫ່ງຊາດ ພຶດສະພາ 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. ຊະນິດໃໝ່ຂອງສານຍັບຍັ້ງ TMPRSS2 ສະກັດກັ້ນການເຂົ້າສູ່ໄວຣັດ SARS-CoV-2 ແລະ MERS-CoV ແລະປົກປ້ອງຈຸລັງປອດ epithelial ຂອງມະນຸດ. PNAS 26 ຕຸລາ 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. ບົດບາດຂອງຊະນິດພັນທຸກໍາ ແລະການສະແດງອອກທາງພັນທຸກໍາໃນຄວາມອ່ອນໄຫວ ແລະຄວາມຮຸນແຮງຂອງ COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J ແລະອື່ນ., 2021. ຄວາມແຕກຕ່າງຂອງອາຍຸ ແລະເພດໃນການສະແດງ ACE2 ແລະ TMPRSS2 ໃນຈຸລັງ epithelial ປາກ. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. “ການທົບທວນກ່ຽວກັບການສະແດງອອກ, ບົດບາດທາງພະຍາດ, ແລະການຍັບຍັ້ງ TMPRSS2, Serine Protease ຮັບຜິດຊອບຕໍ່ການກະຕຸ້ນໂປຣຕີນຂອງ SARS-CoV-2 Spike”, ວິທະຍາສາດ, vol. . 2021, ມາດຕາ ID 2706789, 9 ໜ້າ, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***